Skip to content

Zbyt wiele dobrego: niedobór odporności związany z nadaktywną sygnalizacją PI3K

2 tygodnie ago

489 words

Pierwotne choroby niedoboru immunologicznego powstają z powodu dziedzicznych defektów, które często obejmują cząsteczki sygnałowe niezbędne do funkcjonowania komórek odpornościowych. Zazwyczaj te defekty genetyczne powodują utratę funkcji genu, powodując pierwotne niedobory immunologiczne, takie jak ciężki złożony niedobór odporności (SCID) i agammaglobulinemię sprzężoną z X (XLA); jednakże mutacje powodujące wzrost funkcjonalności mogą również sprzyjać niedoborowi immunologicznemu. W tym wydaniu JCI, Deau et al. ustalić mutacje wzmocnienia funkcji w PIK3R1, który koduje p85. podjednostki regulatorowej PI3K klasy IA, prowadzą do niedoboru odporności. Te obserwacje są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że hiperaktywujące mutacje w PIK3CD, które kodują p110. podjednostka katalityczna, są zdolne do pobudzania niedoboru odporności. Mutacje, które zmniejszają aktywność PI3K, powodują również wadliwy rozwój i funkcjonowanie limfocytów; dlatego te odkrycia potwierdzają pogląd, że zbyt mało lub za dużo aktywności PI3K prowadzi do niedoborów odporności. Hiperaktywna sygnalizacja PI3K i niedobór odporności PI3K zostały odkryte przez Cantley a i współpracowników w 1985 r. (1) i od tego czasu okazało się, że odgrywają one liczne role w komórkach (2, 3). Poprzez rekrutację do czynnika wzrostu i wewnątrzkomórkowych kompleksów sygnałowych receptorów cytokiny, PI3K klasy I promują fosforylację fosfatydyloinozytolo- (4,5) -bisfosforanu (PIP2) do trifosforanu fosfatydyloinozytolu (3,4,5) (PIP3), który aktywuje kilka cząsteczki sygnałowe w dół za pośrednictwem rekrutacji membranowej do kompleksów sygnałowych. PI3K klasy IA są heterodimeryczne i składają się z podjednostki katalitycznej (p110 ., p110. I p110.) Związanej z podjednostką regulatorową (p85a / p55a / p50a, p85y i p55a). Chociaż p110. i p110. są powszechnie wyrażane, p110. ogranicza się do komórek odpornościowych (4). Rzeczywiście, utrata p110. poprzez celowanie genowe znacząco wpływa na odporność adaptacyjną, zaburza rozwój komórek B i powoduje głęboką utratę aktywacji i funkcji komórek T i B (4). Usunięcie Pik3r1, który koduje PI3K p85a, p55a i p50. Podjednostki regulatorowe prowadzą do defektów w rozwoju komórek B, ale nie wpływają na rozwój i funkcje komórek T (5, 6), prawdopodobnie z powodu niezależnej od Pik3r1 aktywności klasy IA PI3K w limfocytach T. PI3K jest aktywowany w obu komórkach T i B poprzez sygnalizację receptora antygenu, cytokinę i wiązanie chemokinowe oraz aktywację integryny powierzchniowej (3, 4). Te pozakomórkowe bodźce zależą od PI3K do koordynacji dalszych enzymów sygnalizacyjnych, w tym kinaz serynowo-treoninowych PDK1, AKT i mTOR. Poprzez wpływ na te szlaki, PI3K wpływa na szeroki zakres funkcji komórkowych, modulując metabolizm komórkowy, ekspresję genów i posttranslacyjną regulację funkcji białka i organelli. Niezliczone role, które PI3K odgrywa w układzie odpornościowym, szczególnie w limfocytach T i B, są szeroko udokumentowane (3, 7, 8). W tym wydaniu Deau et al
[hasła pokrewne: co jeść po bieganiu wieczorem, leczenie biologiczne zzsk, szpital dermatologiczny warszawa ]
[przypisy: ziemniaki pieczone kalorie, przychodnia ludwikowska oleśnica, rozciąganie przed bieganiem ]