Skip to content

Zbyt wiele dobrego: niedobór odporności związany z nadaktywną sygnalizacją PI3K czesc 4

2 tygodnie ago

531 words

Kluczową kwestią jest to, w jaki sposób nadaktywna sygnalizacja PI3K wpływa na różnicowanie limfocytów. W każdym badaniu nadaktywna sygnalizacja PI3K klasy IA zmieniała się w sposób zmienny w wyniku przejściowych limfocytów B, ze wzrostem IgM w surowicy i wynikającym z tego spadkiem w bardziej dojrzałych izoformach IgG (9, 12, 13). Odkrycia te są intrygujące w świetle obserwacji, że myszy z komórkami B pozbawionymi PTEN, fosfataza fosfoinozytolowa, która przeciwdziała sygnalizacji PI3K, mają upośledzoną rekombinację przełączania klasy Ig i zespół hiper-IgM (15). Leczenie tych myszy za pomocą p110. inhibitory uratowały fenotyp przełączania klasy Ig. Z drugiej strony, pacjent z niedoborem immunologicznym, któremu brakuje P85. podjednostka PI3K miała głęboką wadę w rozwoju komórek B i produkcji Ig (16). Te obserwacje razem dają wiarę w hipotezę, że aktywność PI3K musi być starannie dostrojona dla właściwego przełączania klasy izotypu Ig. Hiperaktywna sygnalizacja PI3K również prowadzi do zwiększonego metabolizmu komórkowego, który obserwowano w limfocytach pochodzących od myszy otrzymujących wzmocnienie p110. (13). Ponieważ limfocyty są wysoce zależne od metabolicznego przełączania po aktywacji (17), może się zdarzyć, że defektywne wytwarzanie bardziej dojrzałych izoform Ig i zwiększone wytwarzanie przejściowych populacji komórek B związanych z hiperaktywnym PI3K jest spowodowane aktywowaniem mutacji w przeprogramowaniu szlaku klasy IA PI3K. metabolizm limfocytów. Nieprawidłowe sterowanie sygnalizacją metaboliczną może prowadzić do przedwczesnego różnicowania terminalnego i śmierci komórki (18); dlatego może być tak, że nieograniczona aktywacja ścieżek poniżej PI3K klasy IA prowadzi do przedwczesnej śmierci limfocytów u pacjentów z mutacjami PIK3CD i PIK3R1. Może to tłumaczyć obserwację podwyższonej AICD w limfocytach T uzyskanych od pacjentów noszących mutacje PIK3CD i PIK3R1 (9, 13). W związku z tym ważne będzie uważne oszacowanie metabolicznej regulacji limfocytów u tych pacjentów. PI3K, mTOR i regulacja metaboliczna są ważne dla różnicowania komórek T pomocniczych (19, 20). Przyszłe badania powinny również scharakteryzować wpływ mutacji wzmocnienia funkcji klasy IA PI3K na odrębne podgrupy komórek pomocniczych, ponieważ niedobory w odrębnych podzbiorach pomocniczych mogą w znacznym stopniu wpływać na funkcję odpornościową u tych pacjentów. Jest również możliwe, że nadaktywna sygnalizacja PI3K klasy IA może prowadzić do nadaktywowania mechanizmów immunotolerancji immunologicznej; w związku z tym interesująca będzie ocena limfocytów T regulatorowych i wytwarzania cytokin przeciwzapalnych. Być może najważniejszym przesłaniem tych badań jest to, że sygnalizacja PI3K nie działa w sposób cyfrowy; kontekst i poziomy sygnałów wyraźnie mają znaczenie dla układu odpornościowego (3). PodziękowaniaC.M. Walsh jest wspierany przez stypendia z National Multiple Sclerosis Society (CA 1058-A-8), California Institute for Regenerative Medicine (CIRM RM1-01717 i TR3-05603) oraz NIH (GM099040) DA Fruman jest wspierany przez granty z NIH (CA158383 i AI099656). Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2014; 124 (9): 3688. 3690. doi: 10.1172 / JCI77198. Zobacz powiązany artykuł o Ludzkim niedoborze odporności spowodowanym przez mutacje w genie PIK3R1.
[patrz też: przychodnia sienkiewicza, nietolerancja pokarmowa objawy, leczenie biologiczne zzsk ]
[więcej w: szpital powiatowy w zawierciu, mąka migdałowa jak zrobić, olejowanie włosów na mokro ]