Skip to content

Zbyt wiele dobrego: niedobór odporności związany z nadaktywną sygnalizacją PI3K cd

2 tygodnie ago

444 words

Chociaż nie zostało to szczegółowo omówione przez Deau i in. (9), jest prawdopodobne, że opisana mutacja PIK3R1 obcina p85. domena w sposób, który zmienia jego interakcję z p110a, powodując hiperaktywację domeny katalitycznej (11). Chociaż objawy opisane u pacjentów z APDS różnią się nieco od objawów obserwowanych u pacjentów, których Deau i współpracownicy stwierdzili (9), możliwe jest, że większa zgodność z objawami niedoboru odporności stanie się widoczna po zidentyfikowaniu większej liczby pacjentów z tymi mutacjami aktywującymi. Wnioski i przyszłe kierunki Konsekwencje tych ustaleń są ważne z kilku względów. Po pierwsze, pacjenci z mutacjami powodującymi wzrost funkcji w PIK3R1, na przykład opisywani przez Deau i współpracowników (9), mogą odnieść korzyści z inhibitorów szlaków PI3K i mTOR, które są obecnie dostępne w klinice lub pod kontrolą w badaniach klinicznych (14). ). Rzeczywiście, PI3K. inhibitor IC87114 był skuteczny w zmniejszaniu nadaktywnej fosforylacji AKT i podwyższonej AICD w próbkach od pacjentów z mutacją skróconą PIK3R1 (9). PI3K. Inhibitory wpływały również na podobne parametry u pacjentów z mutacjami PIK3CD (12, 13). Po drugie, biorąc pod uwagę, że zidentyfikowane mutacje występują w linii płciowej, jest nieco zaskakujące, że takie mutacje powodujące wzrost funkcjonalności nie spowodowały widocznego wzrostu podatności na nowotwory krwi. Poprzednie prace Carrery i współpracowników wykazały, że podobne obcięcie w p85. prowadzi do generowania onkogenu. p65-PI3K,. podobnie rozregulowana forma p85. który promuje konstytutywną aktywność katalityczną PI3K (10). Ponieważ PI3K i dalsze szlaki, takie jak mTOR, mają zasadnicze znaczenie dla wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych, można oczekiwać, że hiperaktywacja PI3K będzie sprzyjać transformacji nowotworowej. Podobnie, pacjenci z APDS nie wydają się być bardziej podatni na raka, chociaż może to być po prostu spowodowane wysoce specyficznym wzorcem ekspresji PIK3CD (14). PIK3R1 jest szerzej wyrażany; dlatego możliwe jest, że identyfikacja dodatkowych pacjentów niosących takie mutacje jak opisane przez Deau i in. (9) może ujawnić zwiększoną podatność na transformację onkogenną w różnych tkankach. Alternatywnie, wewnętrzne skrócenie wywołane przez te mutacje miejsc splicingowych może nie zwiększać katalitycznej aktywności PI3K tak głęboko, jak obserwowano w przypadku p65-PI3K. Ważne będzie porównanie aktywności katalitycznej katalitycznych podjednostek p110 po sparowaniu z WT, p65-PI3K i skróceniach egzonu 10 p85 .. Praca Deau et al. stanowi podstawę przyszłych badań w celu oceny różnicowego wpływu sygnalizacji PI3K na biologię limfocytów i funkcję immunologiczną
[hasła pokrewne: europejska karta ubezpieczenia zdrowotnego wniosek, przychodnia ludwikowska oleśnica, przychodnia sienkiewicza ]
[podobne: nietolerancja pokarmowa objawy, leczenie łuszczycy warszawa, morfologia z rozmazem cena ]