Skip to content

Zbyt wiele dobrego: niedobór odporności związany z nadaktywną sygnalizacją PI3K ad

1 miesiąc ago

445 words

Dwie różne mutacje wpłynęły na to samo miejsce splicingowe, prowadząc do nieprawidłowego składania eksonu PIK3R1 10 i skutkując obcięciem p85. białko (9). Podobnie nieprawidłowy splicing PIK3R1 obserwowano w komórkach nowotworowych i stwierdzono, że zwiększa aktywność enzymatyczną PI3K poprzez utratę kontaktu hamującego między podjednostkami regulatorowymi i katalitycznymi (10, 11). Zgodnie z tym, Deau i in. stwierdzili podwyższoną aktywność PI3K w limfocytach pacjentów, ze zwiększoną fosforylacją AKT na serynie 473 i treoninie 308 (9). Pacjenci nie wykazywali objawów limfoproliferacyjnych, ale zamiast tego wykazywali zwiększoną indukowaną aktywacją limfocytów śmierć komórek (AICD). Podczas gdy całkowita liczba limfocytów była w prawidłowym zakresie, frakcja naiwna limfocytów T CD4 + i CD8 + została dramatycznie zmniejszona. Niektórzy pacjenci mieli podwyższone poziomy przejściowych limfocytów B, podczas gdy inni wykazywali niedobór limfocytów B pamięci IgM3 IgD3 CD27 +. Ponadto pacjenci ci nie mieli wytwarzania IgA, a większość z nich miała znacznie wyższe miana IgM w porównaniu z IgG. Te wyniki sugerują, że te hiperaktywujące mutacje PIK3R1 prowadzą do defektów w homeostazie limfatycznej i przełączaniu klasy limfocytów B. Wyniki Deau et al. (9) przypominają wcześniejsze spostrzeżenia poczynione u pacjentów z mutacjami aktywującymi w PIK3CD, które kodują p110 .. U tych osób aktywność katalityczna p110. jest dramatycznie zwiększony w wyniku mutacji E1021K (12). Ta aktywująca mutacja doprowadziła do rozwoju pierwotnego niedoboru odporności, określanego jako. Aktywowany p110. zespół. (APDS), stan oznaczony podatnością na zakażenie dróg oddechowych, limfopenię i postępujące uszkodzenie dróg oddechowych. Po dokładniejszym zbadaniu Angulo i in. obserwowano podwyższone stężenie IgM w surowicy, zwiększoną frakcję przejściowych limfocytów B oraz podwyższoną fosforylację AICD i AKT w limfocytach pacjentów APDS (12). Strukturalna i biochemiczna ocena białka zawierającego E1021K ujawniła zmianę w płacie C domeny kinazy, która oddziałuje z substratami lipidowymi w błonie komórkowej i jest również zaangażowana w wiązanie do domeny 2 homologicznej SRC (SH2) podjednostek regulacyjnych . Lucas i in. Podobne wyniki uzyskali w swoich badaniach nad 14 pacjentami cierpiącymi na niedobór odporności z siedmiu rodzin, u których w PIK3CD uzyskano wyraźne mutacje heterozygotycznych linii germinalnych (13). Naukowcy odkryli, że trzy różne mutacje PIK3CD o zysku funkcji doprowadziły do p110. nadaktywność, ze zwiększoną fosforylacją AKT i aktywnością mTOR. Ponadto, osoby z mutacjami PIK3CD o zysku funkcji miały nadreprezentację stwardniałych efektorowych komórek T, ze zwiększonym wychwytem glukozy i różnicowaniem końcowego efektora.
[przypisy: amotaks dawkowanie, badania endokrynologiczne, europejska karta ubezpieczenia zdrowotnego wniosek ]
[hasła pokrewne: myśl jak facet 2, amotaks dawkowanie, chorzowskie centrum pediatrii ]