Skip to content

Strumień wapnia i dysfunkcja śródbłonka w ostrym uszkodzeniu płuc: cel stymulujący terapię czesc 4

1 miesiąc ago

636 words

Kluczową różnicą między leczeniem za pomocą BTP2 i innych leków immunosupresyjnych jest to, że BTP2 działa w dół od ROS indukowanych przez TLR4. Tak więc, potencjalna korzyść przeciwbakteryjna z ROS jest zachowana podczas leczenia BTP2 i jest oddzielona od uszkodzenia śródbłonka i apoptozy, które prowadzą do uszkodzenia narządu (Figura 1). Rycina Oscylacje wapnia pośredniczone przez TEMIM1 łączą sygnały TLR4 i dysfunkcję śródbłonka podczas uszkodzenia płuc. (A) Normalny śródbłonek płucny utrzymuje ścisłą barierę między komórkami śródbłonka, śródmiąższem i przestrzenią pęcherzykową. Pozwala to zachować pęcherzykowatą wymianę gazową. (B) Pobudzona LPS aktywacja śródbłonka prowadzi do akumulacji ROS, oscylacji wapnia i utraty funkcji barierowej za pośrednictwem NFAT. Pozwala to na wyciek bogatego w białko płynu obrzęku do wyrostka zębodołowego, powodując zaburzenia wymiany gazowej i hipoksemię. (C) Terapia BTP2 hamuje przepływ wapnia przez kanały Orai1, dysocjuje ROS z translokacji jądrowej NFAT, hamuje kolejne uszkodzenia śródbłonka i apoptozę. Chociaż te badania przedkliniczne wykorzystujące BTP2 w mysim modelu pośredniego uszkodzenia płuc wydają się obiecujące, kilka ważnych etapów będzie konieczne, zanim BTP2 może zostać użyty do leczenia uszkodzenia płuc u ludzi. Najpierw należy ocenić efekty uboczne, w szczególności wpływ BTP2 na komórki T. Po drugie, hamowanie dysfunkcji śródbłonka płucnego za pośrednictwem BTP2 powinno odbywać się w obecności żywych infekcji bakteryjnych, aby mieć pewność, że wrodzone lub adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne na infekcje nie są osłabione. Po trzecie, eksperymenty w większym modelu zwierzęcym będą potrzebne, zanim terapia będzie gotowa do badań klinicznych. Na koniec, kluczowe będzie określenie optymalnego czasu dostarczenia BTP2. Czy można zastosować terapię u pacjentów septycznych przed rozwojem uszkodzenia narządów i czy może poprawić czynność śródbłonka po wystąpieniu dysfunkcji narządu. To badanie dodaje do badań, które zidentyfikowały dysfunkcję śródbłonka jako kluczową zmianę w zwierzęcych modelach infekcji i ludzkiej sepsy i urazu płucnego (14, 15). Inni wykazali, że funkcję bariery śródbłonka można wzmocnić za pomocą wielu podejść, w tym wzmacniania połączeń śródbłonka, wzmacniania cytoszkieletu śródbłonka i modulowania aktywacji komórek śródbłonka (16). Ostatnie badania dotyczyły wszystkich trzech z imponującymi wynikami. London i in. wykazali, że bariery śródbłonkowe mogą być zaciśnięte fragmentem Slit2, który jest endogennym inhibitorem sygnalizacji VEGF. Dostarczenie fragmentu Slit2 do ludzkich komórek śródbłonka in vitro lub myszy podczas infekcji zmniejszyło przepuszczalność śródbłonka i poprawiło przeżywalność (17). Podobnie, cząsteczki skierowane na oś angiopoetyny-1 (Ang-1) / Tie-2 przywróciły przepuszczalność naczyń do stanu bardziej normalnego i poprawiły przepływ krwi do mięśni szkieletowych poprzez hamowanie degradacji kadheryn VE za pośrednictwem fosforylacji (18) Gandhirajan i in. dodaj nowy wymiar do tych badań, identyfikując sygnalizację NFAT zależną od wapnia jako potencjalną drogę patologicznej aktywacji śródbłonka. Podsumowując, badania te dostarczają przekonującego uzasadnienia dla ludzkich terapii, które celują w ranny śródbłonek we wczesnej fazie sepsy. Ponieważ badacze kliniczni bardziej koncentrują się na identyfikacji pacjentów wcześniej w przebiegu sepsy i uszkodzenia płuc w oddziale ratunkowym przed przyjęciem na oddział intensywnej opieki medycznej (19), podejście to może być wykonalne w klinicznej sytuacji ludzkiej sepsy. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2013; 123 (3): 1015. 1018. doi: 10,1172 / JCI68093. Zobacz powiązany artykuł na Blockade of NOX2, a sygnalizacja STIM1 ogranicza indukowane lipopolisacharydami zapalenie naczyń.
[więcej w: borówka amerykańska choroby, pieczona pierś z kurczaka kalorie, mąka migdałowa jak zrobić ]
[więcej w: chorzowskie centrum pediatrii, nietolerancja pokarmowa objawy, leczenie łuszczycy warszawa ]