Skip to content

Strumień wapnia i dysfunkcja śródbłonka w ostrym uszkodzeniu płuc: cel stymulujący terapię ad

1 miesiąc ago

516 words

Zrozumienie, w jaki sposób perturbacje w sygnalizacji TLR4 prowadzą do dysfunkcji śródbłonka, byłoby ważnym krokiem w kierunku leczenia dysfunkcji naczyń podczas sepsy. Strumień wapnia łączy TLR4 z zależną od NFAT dysfunkcją śródbłonka Zmiany w częstotliwości i amplitudzie cytozolowych poziomów Ca2 + od dawna są uznawane za krytyczne mediatory skurczu komórek i ekspresji genów (4). Co ciekawe, LPS związany z TLR4 może indukować oscylacje Ca2 + o wysokiej częstotliwości, a zatem zmieniać przepuszczalność EC i profile ekspresji genów związane z ostrym uszkodzeniem płuc (ALI). Mechanicznie, oscylacje Ca2 + obejmują zarówno uwalnianie Ca2 + z magazynów wewnętrznych (od IP3R) i wejście Ca2 + za pośrednictwem kanałów zlokalizowanych w błonie komórkowej (np. TRPC6 i kanały SOCE). W ostatnim wydaniu JCI, Gandhirajan i in. odkryli znaczenie związanego z przechowywaniem wejścia Ca2 + (SOCE) w dysfunkcji EC, w której pośredniczy TLR4 podczas ALI (5). SOCE obejmuje zintegrowane działania cząsteczki oddziałującej na zręby (STIM1), czujnik Ca2 + umiejscowiony w błonie ER oraz Orai1, kanał SOCE umiejscowiony w błonie plazmatycznej. Wyczerpanie zapasów wewnętrznych zmniejsza ilość wiązań Ca2 + z motywami ręki EF domeny światła lędźwiowego STIM1. Następnie STIM1 oligomeryzuje i migruje z wewnętrznego ER do miejsc sąsiadujących z błoną plazmatyczną (6), gdzie Orai1 jest aktywowany, a Ca2 + wchodzi do komórki, aby uzupełnić zapasy i utrwalić oscylacje Ca2 +. Znaczenie sygnalizacji SOCE jest podkreślone przez identyfikację pacjentów niosących mutacje zarówno w STIM1, jak i ORAI1. U tych pacjentów występuje złożony zespół kliniczny obejmujący niedobór odporności, hepatosplenomegalię, autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość, hipotonię mięśniową i wadliwe uzębienie szkliwa [7, 8]. Zespół jest niezmiennie śmiertelny, ponieważ pacjenci ulegają przytłaczającej sepsie. Modele myszy, które podsumowują ten zespół, zostały opisane, ale tylko poprzez osiągnięcie swoistej tkankowo delecji STIM1 lub Orai1 u myszy możliwe jest zbadanie fizjologicznej roli SOCE. Gandhirajan i in. użyto specyficznych komórek śródbłonka – myszy z nokautem sensora wapnia (myszy Stim1 . EC) w modelu pośredniego uszkodzenia płuc. W przeciwieństwie do kontroli z miotami, myszy Stim1 . EC nie wykazywały ilościowych dowodów uszkodzenia płuc po leczeniu LPS. Co uderzające, poziomy krążących cytokin zapalnych po wstrzyknięciu LPS były identyczne u myszy Stim1E EC i kontroli, co sugeruje, że była to zmiana zdarzeń sygnalizacji śródbłonka w naczyniowym kapilarze płucnym zmutowanych myszy, która zapobiegła utracie integralności śródbłonka płucnego. Ponadto główną różnicą między Stim1a EC a komórkami śródbłonka typu dzikiego był brak oscylacji Ca2 + w mutantach (5). Autorzy stwierdzili, że stymulacja LPS / TLR4 wpłynęła na NFAT, czynnik transkrypcyjny rodziny Rel A (5), wyjaśniając częściowo, w jaki sposób delecja STIM1 może wpływać na ekspresję genów
[patrz też: kawa rozpuszczalna skład, przychodnia ludwikowska oleśnica, leczenie biologiczne zzsk ]
[więcej w: sildenafil symphar, ziemniaki pieczone kalorie, przychodnia ludwikowska oleśnica ]