Skip to content

Pilnuj swoich rytmów: ważna rola dobowych genów w neuroprotekcji czesc 4

2 tygodnie ago

607 words

Poprzednie badania wskazują, że te dwa białka mają nadmiarowe funkcje w kontroli rytmów ruchowych w SCN (14). Myszy z pojedynczym knock-outem Clock i Npas2 miały bardzo małą aktywację astrogleju; jednakże myszy z podwójnym nokautem Clock / Npas2 podsumowały Bmal1. /. fenotyp. Co zaskakujące, myszy z mutacjami zarówno w negatywnych regulatorach zegara dobowego, Per1 i Per2, nie miały dowodów na astrogliozę zależną od wieku. W rzeczywistości delecja Per1 i Per2 poprawiła ekspresję docelowych genów BMAL1, w tym Nqo1 i Aldh2, prawdopodobnie z powodu usunięcia przerw w aktywności BMAL1. Dane te dodatkowo potwierdzają pogląd, że nie jest to zakłócenie rytmów okołodobowych per se, które prowadzi do uszkodzenia neuronów, ponieważ myszy z podwójną mutacją Per1 / Per2 wykazują również zaburzone rytmy behawioralne, podobne do tych obserwowanych w Bmal1 . /. myszy (15). Badanie to wskazuje, że lokalny ZEGAR (NPAS2): heterodimery BMAL1 biorą udział w bezpośredniej regulacji genów ważnych dla produkcji ROS, który jest ściśle kontrolowany przez cykl okołodobowy. Czy uszkodzenie neuronów spowodowane utratą BMAL1 w neuronach lub glejach. Korzystając z modelu hodowli komórkowej, autorzy stwierdzili, że powalenie Bmal1 za pomocą shRNA dostarczonego przez lentiwirusa w hodowlach wzbogaconych w pierwotne neurony doprowadziło do spontanicznego zwyrodnienia neurytów i śmierci komórek, które zaostrzyło się. z niską dawką H2O2. Przeciwnie, znoszenie Bmal1 za pośrednictwem siRNA w hodowlach pierwotnych astrocytów nie miało żadnego wpływu na żywotność komórek ani markery stanu zapalnego, jak widać w Bmal1. /. myszy. Dane te sugerują, że ekspresja Bmal1 w neuronach, a nie w astrocytach, jest ważna dla żywotności neuronów. Wreszcie, aby odpowiedzieć na pytanie, czy dawka genu Bmal1 może być ważna w oksydacyjnej neurodegeneracji, leczono heterozygotyczne Bmal1 + /. myszy, które nie miały wyjściowej patologii, z mitochondrialnym inhibitorem kompleksu III, kwasem 3-nitropropionowym (3-NP), substancją, która powoduje uszkodzenia oksydacyjne i uszkodzenia prążkowia. Okazało się, że Bmal1 + /. myszy miały większe uszkodzenia niż myszy typu dzikiego, co sugeruje, że 50% redukcja ekspresji Bmal1 może sprawić, że ludzie będą bardziej podatni na uszkodzenie neuronów w odpowiedzi na zniewagę. Wnioski Wyniki tego badania pokazują, że mutacje genetyczne w ramieniu dodatnim układu okołodobowego są szkodliwe dla integralności neuronów. Ta utrata integralności neuronów może być bezpośrednio odpowiedzialna za przedwczesne starzenie i neurodegenerację. Dane te sugerują również potencjalny mechanizm, dzięki któremu określone geny dobowe wpływają na przeżycie neuronów. Ponieważ wiemy, że poziomy BMAL1, CLOCK i NPAS2 są ściśle związane z ekspozycją na światło i brakiem snu, przewlekłe zaburzenia dobowe poprzez działania takie jak praca zmianowa, podróże, narażenie na światło nocne lub inne czynniki środowiskowe mogą mieć poważne konsekwencje dla osób predysponowanych do zaburzenia neurologiczne Co więcej, dane te wskazują, że osoby cierpiące na zaburzenia neurologiczne z pewnością skorzystałyby ze stabilnego harmonogramu snu i czuwania oraz światła i ciemności. Interesujące dla przyszłych badań będzie ustalenie, czy któremukolwiek z tych neuropatologii można zapobiec poprzez bezpośrednie, lokalne ratowanie funkcji BMAL1 lub poprzez manipulację ważnymi genami ukierunkowanymi na zegar. Takie badania mogą stanowić drogę do przyszłych zmian terapeutycznych. Podziękowania Chciałbym podziękować Ryanowi Loganowi i Treyemu Williamsowi za pomocne komentarze na temat tego artykułu. Przypisy Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2013; 123 (12): 4994 – 4996. doi: 10.1172 / JCI73059. Zobacz powiązany artykuł na temat białek zegara dobowego, regulujących homeostazę neuronalną redoks i neurodegenerację.
[podobne: co jeść po bieganiu wieczorem, kawa rozpuszczalna skład, zapotrzebowanie energetyczne kalkulator ]
[więcej w: przychodnia ludwikowska oleśnica, rozciąganie przed bieganiem, komórki macierzyste cena zabiegu ]