Skip to content

Mitochondrialny niedobór ROS i powikłania cukrzycy: AMP [K] -optymalizowanie adaptacji do hiperglikemii czesc 4

2 miesiące ago

591 words

Z pewnością bezkrytyczne. ROS jako podejście terapeutyczne do chorób przewlekłych może nie być logiczne biorąc pod uwagę ważną rolę H2O2 w komórkach jako drugiego przekaźnika zarówno w odpowiedziach adaptacyjnych, jak i nieprzystosowawczych (14). Koncepcje i ścieżki zidentyfikowane w procesie wstępnego przygotowania niedokrwiennego, które jest procesem, który aktywuje AMPK jako składnik ochrony mięśnia sercowego do późniejszej hipoperfuzji (25, 26), mogą mieć zastosowanie we wczesnej cukrzycowej chorobie nerek. Ponieważ mitochondrialne przekazywanie sygnałów ROS wiąże się z aktywacją NADPH oksydazy / NOX z odpowiedziami prosclerotycznymi w nerkowych komórkach mezangialnych, naczyniowych komórkach mięśni gładkich, miofibroblastach tętnic i kardiomiocytach (27-30), szczegóły specyficzności komórek będą ważne, gdy odkryjemy, jak zmiany w przestrzeni kosmicznej w generacji ROS wpływają na powikłania cukrzycy (8, 14). Dodatkowo, efekt netto zwiększonej produkcji mitochondrialnego ROS w jednym narządzie może dramatycznie się różnić w zależności od fazy choroby. Na przykład, ROS mogą różnicowo wpływać na zdarzenia związane z inicjacją cukrzycy, takie jak wczesne nabłonkowe uszkodzenie podocytu, w porównaniu z postępującymi powikłaniami, takimi jak postępująca stwardnienie kłębuszków nerkowych (31. 34). Istnieją pewne wyzwania, ponieważ staramy się optymalnie zintegrować te ważne spostrzeżenia z opracowaniem podejścia terapeutycznego do opieki nad pacjentem. Na przykład mitochondrialne ROS uczestniczą w naczyniowej zwapnieniu charakterystycznym dla cukrzycy, mocznicy i hiperfosfatemii (35). Początek zwapnienia naczyń wiąże się częściowo z rekrutacją kaskad sygnalizacyjnych prościejkowych w dół od oksydazy NADPH, NOX i NF-kB (36). Tak więc, bezkrytyczna aktywacja mitochondrialnych sygnałów ROS jest prawdopodobnie ważną pułapką do uniknięcia. Co istotne, aktywność AMPK tłumi aktywację NOX (37), podtrzymując mitochondrialny ton ROS (15), tym samym oddzielając te dwa komórkowe szlaki ROS (Figura 1). Strategia naśladująca to dwuczęściowe działanie aktywacji AMPK najprawdopodobniej przyniesie korzyści nerkowe i jednocześnie złagodzi miażdżycowe usztywnienie naczyń. Niewygodna prawda, która została wyjaśniona przez Zou i współpracowników, jest taka, że aktywacja AMPK. 2 w dół od ekspozycji na nikotynę wywołuje tworzenie się tętniaka (38). Zatem wezwanie Arystotelesa do moderacji we wszystkich rzeczach najprawdopodobniej będzie dotyczyć terapii ukierunkowanych na izoformy AMPK lub aktywatory upstream (20). Ponieważ izoformy AMPK a i a2 różnią się specyficznością komórki, wrażliwością na aktywację ROS i wpływem na przebudowę tętniaka, strategie selektywnie ukierunkowane na te dwie izoformy katalityczne lub ich. /. Podjednostki regulatorowe mogą sobie pozwolić na unikalne okna terapeutyczne (20). Ta potencjalnie obiecująca strategia nie została jeszcze zbadana farmakologicznie (39, 40), ale nie została jeszcze wykorzystana farmakologicznie Ponadto, w przypadku przewlekłej choroby nerek, strategie metabolomiczne, które badają i integrują funkcje nabłonka nerkowego i funkcje filtracji kłębuszkowej (41) z mitochondrialnymi markerami metabolicznymi, w tym oksylipidami (42), powinny być pouczające i ukierunkowywać specyficzne dla etapu leczenie decyzje dla dowolnego modulatora AMPK ( 41). Podsumowując, wgląd uzyskany dzięki eleganckim badaniom Dugana i współpracowników (15) jest naprawdę ekscytujący i bez wątpienia okaże się niezwykle przydatny, ponieważ opracowujemy nowe strategie terapeutyczne w celu złagodzenia lub zapobiegania powikłaniom narządowym u pacjentów z cukrzycą ( 1, 2). PodziękowaniaD.A. Towler jest wspierany przez granty HL069229, HL081138 i HL114806 z NIH oraz Sanford-Burnham Medical Research Institute. Przypisy Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2013; 123 (11): 4573. 4576. doi: 10.1172 / JCI72326. Zobacz powiązane artykuł w rozregulowaniu AMPK promuje związane z cukrzycą zmniejszenie nadtlenku i funkcji mitochondrialnych.
[hasła pokrewne: nietolerancja pokarmowa objawy, morfologia z rozmazem cena, rozciąganie przed bieganiem ]
[podobne: sildenafil symphar, ziemniaki pieczone kalorie, przychodnia ludwikowska oleśnica ]