Skip to content

Mitochondrialne Ca2 + i ROS zajmują centralne miejsce, aby wytworzyć reakcje zapalne z udziałem TNF-

3 miesiące ago

440 words

Bodźce prozapalne wywołują stany zapalne, które mogą prowadzić do sepsy lub przewlekłej choroby zapalnej. Cytokina TNF-a jest ważną glikoproteiną zapalną wywołaną przez endotoksyny wytwarzaną głównie przez makrofagi i limfocyty. TNF-. odgrywa ważną rolę w inicjowaniu szlaków sygnałowych i patofizjologicznych odpowiedzi po angażowaniu receptorów TNF. W tym numerze JCI, Rowlands i in. wykazać, że w mikronaczyniach płucnych rozpuszczalny TNF-a (sTNF-a) promuje zrzucanie TNF-a Ektodomenę receptora poprzez wzrost mitochondrialnego Ca2 +, który prowadzi do uwalniania mitochondrialnych ROS. Wydzielanie z udziałem enzymu konwertującego TNF-a (TACE) prowadzi do niezwiązanego receptora TNF, który bierze udział w wymianie sTNF-a, ograniczając w ten sposób propagację odpowiedzi zapalnej. Te odkrycia sugerują, że mitochondrialne Ca2 +, ROS i TACE mogą być terapeutycznie ukierunkowane do leczenia zapalenia śródbłonka płucnego. Rola TNF-a w sepsie Podczas sepsy aktywacja prozapalnych szlaków prowadzi do dysfunkcji mitochondriów i komórek, co przyczynia się do niewydolności wielonarządowej i złych wyników. TNF-. jednocześnie aktywuje szlaki JNK i NF-kB i zwiększa ekspresję mitochondrialnego białka antyoksydacyjnego SOD2, co prowadzi do wzrostu poziomu H2O2 i inaktywacji fosfataz JNK. Receptory TNF ulegają różnej ekspresji w różnych komórkach i tkankach i odgrywają kluczową rolę w modulowaniu komórkowych odpowiedzi zapalnych (1). Ciężkość uszkodzenia śródbłonka płucnego podczas sepsy jest określona przez złożoną zależność między prozapalnymi cytokinami (w tym TNF-a), cząsteczkami adhezyjnymi eksprymowanymi na komórkach śródbłonka i leukocytami rekrutowanymi w miejscu uszkodzenia. Przytłaczająca sepsa lub zaburzenie reakcji adaptacyjnych może prowadzić do zaostrzenia stanu zapalnego (2). Ważnym mechanizmem ograniczania odpowiedzi prozapalnej za pośrednictwem TNF jest zrzucanie TNF-a. Ektodomena receptor (TNFR1), która jest kontrolowana przez enzym konwertujący TNF-a (TACE, znany również jako ADAM17), metaloproteinazy disintegrinowej (3, 4). Tutaj Rowlands i in. dostarczyć dowodów, że w śródbłonku drobnokomórkowym płuc, podanie rozpuszczalnego TNF-a (sTNF-a) zwiększał poziom cytozolowych Ca2 + poprzez uwalnianie inozytolu-1,4,5-trifosforanu b (za pośrednictwem IP3) z ER (5). Po wzroście stężenia cytozolowego Ca2 + nastąpił szybki wzrost mitochondrialnego Ca2 +, co doprowadziło do wzrostu mitochondrialnego wytwarzania ROS z kompleksu III łańcucha transportu elektronów. Te ROS były wymagane do uwalniania ektodomeny TNFR1 za pośrednictwem TACE, która z kolei modulowała śródbłonkową odpowiedź zapalną. Funkcje mitochondrialne i sygnalizacja Ca2 + Pochłanianie Ca2 + przez mitochondria jest wysoce regulowane, a poziomy mitochondrialnego Ca2 + odgrywają centralną rolę w metabolicznej produkcji ATP i sygnalizacji (wytwarzanie ROS, uwalnianie cząsteczek proapoptotycznych) w organelle (Figura 1A)
[więcej w: rozciąganie przed bieganiem, ziemniaki pieczone kalorie, rozmowa kwalifikacyjna wady ]
[więcej w: mąka migdałowa jak zrobić, neurotop retard 300, przychodnia obłuże leśne ]