Skip to content

Kwasy epokseicosatrienowy: miecz obosieczny w chorobach układu krążenia i raku czesc 4

3 miesiące ago

569 words

Hipotezę tę przetestowano w badaniach przedklinicznych, w których oceniano inhibitory epoksygenazy i antagonistów EET pod kątem ich zdolności do hamowania tworzenia i wzrostu guza (ryc. 1). Na przykład stwierdzono, że leczenie szczurów z glejakiem za pomocą inhibitorów epoksygenazy CYP tłumi wzrost guza i angiogenezę związaną z nowotworem (15). Podobnie praca opisana w tym wydaniu JCI przez Panigrahy et al. (7) po raz pierwszy wykazali, że antagonista EET może hamować wzrost guza i przerzuty, jak również przedłużać przeżycie w kilku modelach zwierzęcych. Te dane in vivo są zgodne z wcześniejszym badaniem, w którym antagonista EET hamował indukowaną przez EET migrację komórek raka prostaty i inwazję in vitro (16). Podsumowując, omawiane tu wyniki nie tylko budzą obawy dotyczące opracowania inhibitorów sEH, jak również analogów i agonistów EET do stosowania u ludzi w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, ale także wspierają uzasadnienie rozwoju antagonistów EET i inhibitorów enzymów epoksygenazy CYP jako środków przeciwnowotworowych (Ryc. ). EET w dalszych szlakach sygnałowych w rakach Mimo że żaden receptor EET nie został jeszcze wyraźnie zidentyfikowany, wykazano, że EET wiążą się z GPCR (17, 18) i ułatwiają aktywność wiązania heterodimeru PPAR / RXR z elementem odpowiedzi na proliferator peroksysomów (19). 20). Ponadto, 14,15-EET indukuje transaktywację EGFR w komórkach rakowych in vitro (21). Rzeczywiście, EET indukują proliferację komórek nowotworowych poprzez szlaki EGFR / PI3K / Akt i EGFR / MAPK i promują przeżycie komórek nowotworowych poprzez wiele szlaków, w tym TNF-a. szlaki i szlaki za pośrednictwem enzymów antyoksydacyjnych (8, 22). Co więcej, pro-metastatyczne MMP mogą pośredniczyć w oddziaływaniu EET na przerzuty (12). Raport Panigrahy i wsp. (7) ujawnia, że EET w komórkach śródbłonka mają wpływ na szlak sygnalizacji VEGF. Ponadto odkryli, że przekazywanie sygnału przez VEGF było wymagane w angiogenezie wywołanej przez EET wywołanej przez nowotwór, co przyspieszyło wzrost guza i przerzuty. Jednakże pozostaje niejasne, czy EET sprzyjają progresji raka przez wiązanie z receptorami powierzchni komórki i / lub wewnątrzkomórkowymi receptorami, takimi jak receptory jądrowe, z późniejszym wzmocnieniem proliferacji komórek, promowaniem angiogenezy, hamowaniem apoptozy i stymulowaniem inwazji / ruchliwości. Identyfikacja konkretnych receptorów EET będzie miała kluczowe znaczenie nie tylko dla lepszego zrozumienia molekularnych, komórkowych i biologicznych mechanizmów leżących u podstaw zaangażowania EET w chorobach złośliwych, ale także dla umożliwienia rozwoju specyficznych antagonistów receptora EET jako środków przeciwnowotworowych. Podsumowanie Epoksygena CYP i wytwarzane przez nie metabolity, EET, wyraźnie mają działanie ochronne na układ sercowo-naczyniowy Jednak wyniki Panigrahy et al. w tym wydaniu JCI (7) i innych opublikowanych wyników (8. 16) wskazują, że EET również sprzyjają wzrostowi guza i przerzutom w niektórych kontekstach. To wymaga dalszych badań, zanim inhibitory sEH, jak również EET i ich analogi i agonistów można uznać za terapię chorób sercowo-naczyniowych. Objaśnienie tej kwestii ma kluczowe znaczenie dla uniknięcia szkodliwych skutków u pacjentów, którzy mogą być rozważani do leczenia tą klasą leków. Podziękowania Ta praca jest częściowo wspierana przez nagrodę NIH MERIT R37 DK47297, R01 DK 62112, NCI P01 CA77839 i CPRIT RP100960. Dziękujemy również National Colorectal Cancer Research Alliance (NCCRA) za hojne wsparcie (dla RN DuBois). Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2012; 122 (1): 19. 22. doi: 10.1172 / JCI61453 Zobacz powiązany artykuł na temat epoksyejkozozanoidów stymulujących przerzuty wielonarządowe i uśpienie guza u myszy.
[patrz też: zapotrzebowanie energetyczne kalkulator, ziemniaki pieczone kalorie, leczenie biologiczne zzsk ]
[podobne: co jeść po bieganiu wieczorem, kawa rozpuszczalna skład, manufaktura polka ]