Skip to content

Energetyczna opowieść o niezależnych od AMPK efektach metforminy czesc 4

1 miesiąc ago

498 words

Jednakże, biorąc pod uwagę aktualne dane Foretz i in. (12), jak również częstego braku korelacji między produkcją glukozy a ekspresją genów glukoneogennych, należy ponownie ocenić udział tych szlaków w farmakologicznych działaniach metforminy. AMP vs. AMPKKursy z badania Foretz i wsp. (12) podkreślają niebezpieczeństwa związane z akceptowaniem modeli opartych na obfitej korelacji, inhibitorach chemicznych i aktywatorach lub nawet przekonującą wiarygodność, gdy dane te nie są poparte eksperymentami z utratą funkcji. Takie błędne wnioski nie są nowością w dziedzinie AMPK; początkowy entuzjazm dla AMPK jako mediatora stymulowanego przez skurcz poboru glukozy w mięśniach nie był wspierany przez eksperymenty genetyczne in vivo (22, 23). Jest prawdopodobne, że podwyższony stosunek AMP / ATP i aktywacja AMPK reprezentują dwie równoległe, a czasami redundantne, ścieżki, które oba starają się zachować normalny stan energetyczny poprzez wywierany podobny wpływ na szlaki metaboliczne. Niemniej jednak, alternatywne wyjaśnienie wpływu niezależnego od AMPK na wątrobową produkcję glukozy i ekspresję genu glukoneogennego obserwowaną przez Foretz i in. (12) może być obecnością regulowanej kinazą o ładunku dodatkowym, która mogłaby zrekompensować brak AMPK. To, że efekty są również niezależne od LKB1 i że nie ma innych kinaz związanych z AMPK, o których wiadomo, że są regulowane przez AMP, czyni to wyjaśnienie mniej prawdopodobnym. Jednak nowe mechanizmy mogą umożliwić innym kinazom rozpoznawanie ładunku energii i odpowiednio modulować strumień glikolityczny / glukoneogenny. Rzeczywiście, ostatnie prace wskazują indukowane przez metforminę, ale niezależne od AMPK hamowanie ssaczego celu kinazy kompleksu rapamycyny (mTORC1), uwydatniając wiele kinaz reagujących na ładunek energetyczny (24). Konsekwencje dla rozwoju środków leczniczychAMPK jest celem atrakcyjnym dla przemysłu farmaceutycznego, który chce opracować nowe leki do leczenia insulinooporności i cukrzycy. Należy podkreślić, że choć Foretz i in. pokazują, że ostre dostarczanie metforminy do hepatocytów hamuje produkcję glukozy pod nieobecność AMPK (12), nie ma danych, aby obalić pogląd, że farmakologiczna aktywacja AMPK będzie dawać ten sam efekt bez zmniejszania poziomów ATP. Jak zauważono powyżej, genetycznie aktywowany AMPK tłumi wątrobową produkcję glukozy i nie jest zaskakujące, że istnieje wiele równoległych szlaków do wywoływania krytycznych odpowiedzi metabolicznych. Niemniej jednak te nowe wyniki wymagają poważnego ponownego zbadania, czy jakakolwiek inna odpowiedź biologiczna przypisana AMPK, która obecnie obejmuje takie krytyczne zjawiska, jak aktywność przeciwnowotworowa, w rzeczywistości wynika bezpośrednio ze zmian ładunku energetycznego lub innych powiązanych kinaz (25). Podziękowania Autorzy potwierdzają wsparcie finansowe z dotacji NIH R01 DK56886 (do MJ Birnbaum) i F32 DK079572 (do RA Miller). Przypisy Konflikt interesów: Morris J. Birnbaum jest płatnym konsultantem Pfizer, ma akcje w Motif Inc. i otrzymuje wsparcie od Johnson & Johnson. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2010; 120 (7): 2267. 2270. doi: 10.1172 / JCI43661 Zobacz powiązany artykuł na Metformina hamuje glukoneogenezę wątrobową u myszy niezależnie od ścieżki LKB1 / AMPK poprzez zmniejszenie stanu energii w wątrobie.
[patrz też: przychodnia sienkiewicza, borówka amerykańska choroby, zapotrzebowanie energetyczne kalkulator ]
[przypisy: myśl jak facet 2, amotaks dawkowanie, chorzowskie centrum pediatrii ]